Un ampio spettro di epilessie di origine genetica è associato a diverse mutazioni a carico di GABRA1, un gene che codifica per la subunità α1 del recettore GABAA che ricopre un ruolo fondamentale nel mediare l’inibizione nel cervello. Mutazioni su GABRA1 inducono la perdita della funzione inibitoria del recettore GABAA, rappresentando quindi una possibile causa di scariche epilettiche. In tali condizioni, una naturale strategia di intervento in soggetti con mutazioni su GABRA1 sarebbe di incrementare l’espressione di α1, al fine di restaurare il corretto livello di inibizione e revertire il fenotipo epilettico. In questo progetto seguiremo tale strategia terapeutica, sfruttando la tecnologia SINEUP che consiste nell’utilizzo di molecole di RNA capaci di incrementare l’espressione di geni bersaglio. Abbiamo già identificato delle SINEUPs che aumentano l’espressione di α1 (SINEUP-GABRA1). In questo progetto, il nostro scopo è validare in fase pre-clinica l’uso di SINEUP-GABRA1 per il trattamento delle forme di epilessia dipendenti dalle mutazioni sul gene GABRA1. Per perseguire questo obiettivo ci avvarremo di topi epilettici deficitari di GABRA1 nei quali studieremo la capacità di SINEUP-GABRA1 di i) recuperare i segnali inibitori nel cervello e ii) sopprimere le scariche epilettiche. In una seconda fase testermo la capacità di SINEUP-GABRA1 di correggere l’attività elettrica aberrante in culture neuronali umane differenziate da cellule di pazienti epilettici. Tale validazione di SINEUP-GABRA1 in modelli animali ed umani ci permetterà di proporre una terapia innovativa, versatile e personalizzata per trattare diversi tipi di epilessia incluso gravi encefalopatie epilettiche per le quali ad oggi non esistono trattamenti efficaci.